Activités analgésiques et antipyrétiques de l'acide 4-hydroxyisophtalique

Acide 4-HYDROXYISOPHTALIOest un sous-produit de la fabrication d'acide salicylique par la réaction de Kolbe-Schmitt et s'est avéré être un constituant majeur de la'poussière brune' résidus du procédé de sublimation pour la purification de l'acide salicylique1 • Analyse d'un échantillon typique de'poussière brune' a montré qu'il contenait 10 pour cent d'acides salicylique, 82 pour cent d'acide 4-hydroxyisophtalique et 3 pour cent d'acide 2-hydroxyisophtalique, ainsi qu'une certaine matière inorganique.

A partir de cette source, il existe donc potentiellement une quantité considérable d'acide 4-hydroxyisophtalique, dont la chimie est étudiée dans le cadre d'un programme de recherche sur la réaction de Kolbe-Schmitt au Chemical Research Laboratory•. À partir d'un examen de sa similitude structurelle avec l'acide salicylique, il a été suggéré au laboratoire de recherche chimique que l'acide 4-hydroxyisophtalique pourrait également posséder des propriétés pharmacologiques similaires. En conséquence, en février 1954, une enquête pharmacologique a été lancée à Ware et, les résultats étant favorables, des études biochimiques ont également été entreprises.

Dans les premières expériences, les médicaments étaient administrés par voie intrapéritonéale, l'aspirine et les dérivés de l'acide phtalique étant mis en suspension dans 5 % de gomme arabique. Dans les tests analgésiques, une forme simplifiée de l'analgésiomètre de Green, Young et Godfrey3 a été utilisée, qui mesure les réponses en termes de pression, appliquée au bout de la queue, requise pour provoquer un couinement d'un jeune rat. Cette méthode a montré que l'acide 4-hydroxyisophtalique possède indubitablement des propriétés analgésiques, sa dose efficace médiane étant de 303 (limites 261-353) mgm. par kgm. Dans des tests comparatifs, il présentait 4,1 (limites 3,2 à 5,5) pour cent de l'activité de la codéine. La dose létale médiane (DL50) pour les jeunes rats était de 1 071 (limites de 968 à 1 185) mgm. par kgm., et une dose de 600 mgm. par kgm. a été toléré par les quatre-vingt-sept rats qui l'ont reçu. La comparaison de la DL50 de l'acide 4-hydroxyisophtalique avec les chiffres publiés correspondants pour la codéine4 indique qu'il possède environ 10 pour cent de la toxicité de la codéine. Par rapport à l'acide 4-hydroxyisophtalique, l'aspirine était à la fois plus toxique et moins efficace. La DL50 était de 541 (limites 485-603) mgm. par kgm., et une dose de 300 mgm. par kgm., qui a été toléré par tous les rats, n'a montré aucun effet analgésique, bien que des doses plus élevées aient semblé le faire. Dans des tests comparatifs d'activité antipyrétique chez le lapin, il a été constaté que l'acide 4-hydroxyisophtalique était à peu près aussi efficace que l'aspirine pour lutter contre les fièvres causées par une préparation de pyrogène de Proteus vulgaris.

Étant donné que l'acide 4-hydroxyisophtalique promettait d'avoir une valeur clinique d'un type similaire mais supérieur à l'aspirine, un test de toxicité chronique a été réalisé en administrant le médicament à 0,5 et 1,0 % dans l'alimentation à des souris pendant un période de quatorze semaines. Dans cette expérience, il a présenté une toxicité très faible, du même ordre que celle de l'aspirine, qui a servi de référence. Des tests analgésiques ont également été effectués avec les acides 2-hydroxyisophtalique, phtalique, téréphtalique et isophtalique. L'acide 2-hydroxy était à peu près équipotent au 4-hydroxy, tandis que les acides non substitués montraient une légère activité.

Des études préliminaires sur l'excrétion de l'acide 4-hydroxyisophtalique par les rats ont montré que dans les 24 heures. environ 40 pour cent d'un 10-mgm. La dose administrée par sonde gastrique était excrétée sous forme inchangée dans les urines et environ 25 % dans les excréments. La méthode d'estimation était basée sur la couleur pourpre rougeâtre formée lorsque l'acide est mis à réagir avec le nitrate ferrique. L'hydrolyse acide n'a pas réussi à augmenter la quantité d'acide 4-hydroxyisophtalique libre, suggérant l'absence de certaines formes conjuguées de l'urine, tandis que l'absence d'autres métabolites possibles, tels que les acides salicylique, p-hydroxybenzoïque et gentisique, a été démontrée au moyen de papier électrophorèse. Des essais cliniques pour étudier les applications thérapeutiques possibles de ces découvertes sont en cours.